Laboratoř dědičných metabolických poruch

Specifické cíle projektu jsou:
A. studium mechanismů vzniku a léčby nádorových a infekčních onemocnění;
B. vytvoření národní platformy pro chemickou biologii a vývoj léčiv;
C. identifikace nových cílů, biomarkerů a diagnostických postupů směřujících k individualizované terapii.
Aby bylo dosaženo výše uvedených cílů, BIOMEDREG využije úzké vazby s dalšími členy projektového konsorcia: i) největší regionální nemocnicí – Fakultní nemocnicí Olomouc (FNOL), čímž bude zajištěn přímý přístup ke klinickému materiálu a potenciálním klinickým studiím a ii) mezinárodně uznávanými chemickými a biochemickými centry: Ústavem organické chemie a biochemie AV ČR (ÚOCHB) a Vysokou školou chemicko-technologickou v Praze (VŠCHT). Obě instituce budou přímo participovat na vědeckém programu a jsou vysoce komplementární k misi projektu BIOMEDREG. Poskytují unikátní chemické knihovny látek a know-how pro BIOMEDREG centrum v Olomouci a sjednocují zaměření na biologickou chemii aplikovanou do oblastí patogenetických signálních cest a výzkumu biologicky aktivních látek. Infrastruktura BIOMEDREGu bude společné pracoviště čtyř institucí, umístěné ve způsobilém regionu České republiky – v Olomouckém kraji (Olomouc), se snadnou dostupností z hlavních biomedicínských a chemických vzdělávacích institucí v zemi.

Primární cíle:
Zřídit nový ústav (Ústav molekulární a translační medicíny při Lékařské fakultě Univerzity Palackého v Olomouci), technologickou infrastrukturu a platformu pro molekulárně orientovaný základní a translační biomedicínský výzkum, s cílem lépe porozumět molekulární podstatě nádorových a infekčních onemocnění. Výzkum by měl vést k identifikaci nových biomarkerů a terapeutických cílů, hodnocení biologické aktivity malých molekul pomocí vysoce kapacitních skríningových testů, preklinického vývoje, v ojedinělých případech dotažení až do fáze časných ověřovacích klinických zkoušek typu proof-of-concept. Infrastrukturální část projektu bude soustřeďovat v jednotné platformě jednotlivé "core facilities" s jedinečnými technologiemi. Bude vytvořeno 5 core facilities (Bioinformatika a biostatistika, Zvířecí modely, Genomika, Proteomika a Buněčná biologie), které budou poskytovat klíčové technické služby pro žadatele, partnery a externí uživatele.

Sekundární cíle:
Vytvořit síť, která by zahrnovala špičková výzkumná pracoviště a skupiny v oblasti biomedicíny a translační medicíny, chemické biologie a medicinální chemie;
1. zvýšit a rozšířit kapacitu Univerzity Palackého, jakožto hlavního regionálního referenčního centra pro pokročilou diagnostiku, prevenci a terapii;
2. začlenit region Střední Moravy a české vědce do společného špičkového vědeckého konsorcia;
3. zlepšit technologickou základnu v oblasti vědy v České republice;
4. propojit odborníky v molekulárních disciplínách a translační medicíně;
5. vzdělávat pregraduální a postgraduální studenty a přilákat mladé výzkumníky prostřednictvím nabídky intelektuálně a technologicky vysoce stimulujícího prostředí;
6. nabídnout získané odborné znalosti biotechnologickému, chemickému a farmaceutickému průmyslu a vytvářet tak příležitosti pro rozvoj inovativních firem v regionu;
7. dále podporovat již existující spolupráce a jejich začlenění mezi evropské a celosvětové výzkumné iniciativy.
Hlavní koneční uživatelé budou vědecká komunita, studenti, biofarmaceutický a zdravotnický průmysl a pacienti.

Milníky a očekávané výsledky:
Milníky: Začátek projektu (04/2010), výběrová řízení a pořízení investic (04/2010-11/2013), stavba budovy ÚMTM (09/2010-12/2012), zahájení výzkumných programů (04/2010), kolaudace budovy (12/2012), zahájení výzkumných prací v budově ÚMTM (01/2013), ukončení projektu (03/2014), zahájení monitorovacího období (04/2014), ukončení monitorovacího období (03/2019).
Očekávané výsledky: Navrhovaný projekt bude poskytovat unikátní informace o drahách a molekulách působících jako bariéry vůči rakovině, jejich deregulaci během tumorigeneze, infekčních onemocněních, rezistenci vůči současné terapii, apod. Dále budou identifikovány léčivy ovlivnitelné cíle. Projekt bude představovat jedinečnou platformu pro objevení nových chemických skupin s potenciálním využitím jako strukturních motivů pro nová léčiva. Podrobné biologické pochopení molekulární patologie onemocnění bude dále podporovat rozvoj jedinečných diagnostických, prognostických a léčebných postupů.

Soupis výzkumných programů:
1. Molekulární podstata nemocí a molekulární cíle
2. Medicinální chemie
3. Chemická biologie a experimentální terapeutika
4. Biomarkery - identifikace a validace
5. Farmakologie a toxikologie
6. Translační medicína

Analýza profilu metabolomu buněčného modelu nádorových kmenových buněk, BCR-ABL pozitivních buněčných linií senzitivních a rezistentních k imatinibu a buněk získaných od nemocných s chronickou myeloidní leukémií a myelodysplastickým syndromem léčených inhibitory tyrosinových kináz nebo chelátory železa umožní identifikovat metabolomické markery optimální léčebné odpovědi, rezistence a mechanismy jakými chelatační léčba ovlivňuje buněčný cyklus. Získané údaje budou využity k upřesnění prognózy a individualizaci cílené léčby nemocných s uvedenými chorobami krvetvorby.

Onkogenní transkripční faktory (OTF) u AL - embryonální krvetvorba a leukemické modely; signální dráhy leukemické transformace. Indukce terminální diferenciace leukemických blastů reaktivací suprimovaných genů. Microarray a nové onkogeny u AL, jejich prooptimalizace léčby. Nádorové tyrozinkinázy jako cíl léčby u BCR/ABL pozitivních leukémií a mechanismy rezistence. Identifikace molekulárně genetických změn u lymfomů a jejich léčebné využití.Vrozené a získané poruchy erytropoesy. Studium molekulárních meexprese u vrozených anémií - epidemiologická studie a odhalení nových mutací a regulačních mechanismů erytropoesy. Studium molekulárních mechanismů regulace erytropoesy u nemocných s primární polycytemií. Hypoxií indukovaný faktor 1 (HIF-1) - hledání daerytropoesy.Krvetvorná kmenová buňka - studium signálních drah při leukemické deregulaci a liniové specifikaci leukemické buňky na úrovni embryonálních kmenových buněk. Transplantace kmenových krvetvorných buněk - možnosti optimalizace léčby.

Cílem projektu je objasnit další příčiny rezistence k imatinibu u nemocných s chronickou myeloidní leukemií související s transportními mechanismy ovlivňujícími intracelulární koncentrace léku.

The main goal of our project is to build tools for metabolomic diagnosing of inherited metabolic disorders in children. On the basis of previous research results establish R&D collaboration between Palacky University in Olomouc (Laboratory for Inherited Metabolic Disorders) and University of Science and Technology in Trondheim (Department of Biotechnology, Group of Metabolomics). Transfer of metabolomic know-how from partner to applicant. Develop and validate methods for metabolomic analysis human cells in culture. Development of human metabolomic GC-MS and LC-TMS spectral libraries. Define metabolome of human skin fibroblast in culture of healthy individuals. Analyze metabolome of human skin fibroblast in culture from patients with defined inherited metabolic disease. Realize results of collaboration by publishing 3 scientific papers in international scientific journals. On the basis of the project prepare subsequent projects and further collaboration.

Puriny jsou syntetizovány de novo v desetistupňové metabolické dráze. Doposud jsou popsány pouze dva defekty. Cílem tohoto projektu je vyvinout metody schopné sledovat lidskou de novo syntézu a identifikovat tyto defekty na metabolitové úrovni. Budou použity metody inkorporace stabilních a radioaktivních izotopů ve spojení s mikroškálovými separačními technikami, pokročilými technikami hmotové spektrometrie a 500 MHz NMR. Těmito metodami budeme studovat metabolitové důsledky těchto defektů na modelových buňkách čínského křečka a Saccharomyces cerevisiae defektních v purinové de novo syntéze. Následně budou metody aplikovány na tělní tekutiny a buňky pacientů, kteří mohou být těmito defekty postiženi.